Hướng dẫn về các chất điều biến dị lập thể dương tính AMPA
Chuyên mục: Khoa học
Giới thiệu về các chất điều biến dị lập thể dương của thụ thể AMPA
AMPA PAM hoạt động bằng cách làm tăng khả năng phát xung điện của các tế bào thần kinh tham gia xử lý thông tin. Quá trình này được khởi động khi glutamate gắn vào thụ thể AMPA, một bước đóng vai trò then chốt trong quá trình học tập. Sự gia tăng tín hiệu canxi sau đó sẽ kích hoạt hiện tượng tăng cường sức mạnh synapse dài hạn (Long-Term Potentiation – LTP), giúp củng cố trí nhớ và cải thiện khả năng học tập.
Tuy nhiên, AMPA PAM còn có một đặc điểm thú vị: trong các nghiên cứu trên linh trưởng không phải người, việc tăng cường kết nối giữa các tế bào thần kinh phát xung điện tại những vùng liên hợp của vỏ não đã kích hoạt vùng tiền chêm (precuneus), ngay cả khi vùng não này bình thường không hoạt động. Đây là một phát hiện quan trọng vì nó cho thấy những khả năng hoàn toàn mới có thể xuất hiện khi những giới hạn về kết nối thần kinh được khắc phục.
Điều thú vị là vùng tiền chêm đóng vai trò thiết yếu đối với trí nhớ sự kiện và ý thức của con người, đồng thời thường hoạt động khi chúng ta ở trạng thái nghỉ ngơi.
AMPA PAM được chia thành hai nhóm: tác động thấp (low-impact) và tác động cao (high-impact).
Nhóm AMPA PAM tác động thấp chủ yếu ngăn chặn hoạt động của những vùng ngoại bào có chức năng làm bất hoạt thụ thể. Trong khi đó, nhóm AMPA PAM tác động cao còn có thể tăng cường khả năng gắn kết của chất chủ vận với thụ thể AMPA, tương tự cách hoạt động của một PAM truyền thống.
AMPA PAM cải thiện nhận thức ở người khỏe mạnh
Piracetam
- Cải thiện trí nhớ ngôn ngữ sau 14 ngày.
- Mang lại lợi ích ở mức vừa phải nhưng có ý nghĩa thống kê đối với kỹ năng vận động, thị lực, trí nhớ làm việc và chức năng chung của vỏ não.
- Làm giảm độ phức tạp của tín hiệu điện não đồ (EEG), một dấu hiệu cho thấy chức năng não được cải thiện.
CX516
– Cải thiện trí nhớ hình ảnh, trí nhớ mùi hương, trí nhớ không gian và chức năng nhận thức nói chung, ngoại trừ trí nhớ ngôn ngữ.
Semax
- Semax cũng là một AMPA PAM.
- Cải thiện khả năng chú ý, trí nhớ ngắn hạn và khả năng đưa ra quyết định.
Pesampator
– Đảo ngược tình trạng suy giảm trí nhớ làm việc không gian và trí nhớ ngôn ngữ do ketamine gây ra.
Farampator
– Cải thiện trí nhớ ngắn hạn nhưng làm suy giảm trí nhớ sự kiện. Đồng thời cải thiện hiệu suất trong các nhiệm vụ chuyển đổi.
TAK-653 (mới)
– Cải thiện chức năng điều hành trong bài kiểm tra Stroop.
TAK-653
Về cơ bản, TAK-653 là một AMPA PAM có tính chọn lọc, không trực tiếp kích hoạt các thụ thể AMPA đang ở trạng thái nghỉ. Điều này rất quan trọng, bởi TAK-653 không chỉ an toàn hơn mà còn có khả năng cải thiện nhận thức vượt trội so với những AMPA PAM hoạt động như chất chủ vận.
Kết quả là trí nhớ làm việc và tính linh hoạt nhận thức được cải thiện mà không gây co giật hay những dạng độc tính khác. Điều này đã được ghi nhận trong các nghiên cứu tiền lâm sàng về TAK-653, cũng như trong các nghiên cứu về AMPA PAM nói chung.
Chẳng hạn, Piracetam, hợp chất nootropic đầu tiên, cũng là một AMPA PAM.
TAK-653 đã trải qua hai thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 1 và được đánh giá là an toàn, không ghi nhận tác dụng phụ. Hợp chất này hiện đang được nghiên cứu để điều trị trầm cảm kháng trị, sau khi cho thấy khả năng cải thiện trầm cảm tương tự ketamine nhưng không gây suy giảm nhận thức.
Ngoài những đặc điểm trên, TAK-653 còn có hoạt tính rất mạnh ở liều thấp và thời gian bán thải thuận lợi, khoảng 10 giờ.
TAK-653 so với các Ampakine (CX-717, CX-1739, v.v.)
Dường như đang tồn tại một cuộc đối đầu ngầm giữa RespireRx (trước đây là Cortex Pharmaceuticals) và Takeda.
RespireRx là công ty đã phổ biến lý thuyết phân loại AMPA PAM theo mức độ tác động, trong khi Takeda cho rằng các AMPA PAM của RespireRx thất bại trong thử nghiệm lâm sàng vì chúng không đủ chọn lọc đối với vùng điều biến dị lập thể của thụ thể.
Nếu bạn chưa từng đọc về cuộc tranh luận giữa AMPA PAM tác động cao và tác động thấp, thì về cơ bản, RespireRx cho rằng bất kỳ AMPA PAM nào làm tăng khả năng gắn kết của chất chủ vận với thụ thể đều không tốt. Theo họ, các ampakine do công ty phát triển vượt trội hơn vì chỉ kéo dài dòng điện qua thụ thể AMPA mà không ảnh hưởng đến khả năng gắn kết.
Quan điểm của tôi là cả hai bên đều có lý, nhưng tôi nghiêng về phía Takeda vì một vài lý do quan trọng:
1. CX1739 quá đắt để sản xuất.
CX1739 là ứng viên duy nhất thuộc dòng CX mà tôi thấy thực sự có triển vọng. Tuy nhiên, chi phí sản xuất của nó cao đến mức bạn có thể phải bỏ ra số tiền tương đương cả tháng tiền thuê nhà chỉ để cảm nhận được một tác dụng nhỏ nhất.
Điều đó không có nghĩa CX1739 tốt hơn, mà chỉ cho thấy nó hoàn toàn thiếu tính thực tế.
2. Không có ampakine nào của RespireRx đạt được thành công trên lâm sàng.
CX717 đã thất bại trong thử nghiệm lâm sàng giai đoạn 2. Đây từng là ampakine chủ lực của RespireRx, và tôi không thể trách các nhà đầu tư vì đã rút lui sau thất bại đó.
Công ty đã đặt rất nhiều kỳ vọng vào khái niệm phân loại theo mức độ tác động, nhưng cuối cùng hiệu quả của các hợp chất dường như lại tỷ lệ với mức độ ít khuếch đại dòng điện của chúng — chính đặc điểm từng được RespireRx xem là lợi thế lớn nhất.
Về mặt lý thuyết, việc kéo dài dòng điện mà không khuếch đại chúng nghe có vẻ rất hấp dẫn. Tuy nhiên, chưa có bằng chứng thực nghiệm chứng minh ưu thế của cách tiếp cận này, và thậm chí có khả năng đây lại là một bất lợi.
3. TAK-653 tăng cường dòng điện tại những vùng não quan trọng.
TAK-653 tăng cường dòng điện qua thụ thể AMPA tại những vùng não quan trọng, chẳng hạn như vỏ não trước trán, trong những thời điểm then chốt của quá trình học tập.
Nhờ có hoạt tính chủ vận nội tại thấp, hợp chất này tránh được hiện tượng hình thành các kết nối synapse bất thường, vốn dễ dẫn đến tác dụng phụ.
Takeda đã chứng minh ưu thế của TAK-653 so với những chất chủ vận có tính chọn lọc thấp hơn bằng cách trực tiếp so sánh nó với LY451646.
Kết quả cho thấy TAK-653 vượt trội về tiềm năng điều trị, lợi ích đối với nhận thức và độ an toàn.
Nếu CX717 và LY451646 thực sự có những đặc điểm tương đồng về hoạt tính chủ vận như Takeda đề xuất, thì cách RespireRx lý giải cơ chế của AMPA PAM có thể đã sai lầm.
Câu chuyện của RespireRx thực sự đáng buồn. Mặc dù tôi mong công ty sớm phục hồi, tôi vẫn không khỏi cảm thấy rằng sự cứng nhắc trong cách tiếp cận đã khiến họ phải trả một cái giá rất đắt.
Tôi tôn trọng mong muốn tiên phong phát triển một khái niệm mới của họ, nhưng có lẽ RespireRx nên lựa chọn một hướng đi truyền thống hơn, giống như cách Takeda tập trung cải thiện tính chọn lọc và đặc tính dược động học.
Nhìn chung, TAK-653 có vẻ là một ứng viên rất triển vọng để trở thành một nootropic mạnh, với cơ chế hoạt động có thể dễ dàng chuyển thành những lợi ích tăng cường nhận thức ở người khỏe mạnh.
Tài liệu tham khảo
[1] Tác dụng nootropic của Piracetam ở người khỏe mạnh 1: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/826948/
[2] Tác dụng nootropic của Piracetam ở người khỏe mạnh 2: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/785952/
[3] Tác dụng nootropic của Piracetam ở người khỏe mạnh 3 (EEG): https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10555876/
[4] Tác dụng nootropic của CX516 ở người khỏe mạnh: https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S001448869796581X?via%3Dihub
[5] Pesampator đảo ngược tình trạng thiếu hụt ketamine ở người khỏe mạnh: https://www.nature.com/articles/mp20176
[6] AMPA PAMs như chất tăng cường nhận thức: https://sci-hub.hkvisa.net/https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0091305710004077?via%3Dihub
[7] Vùng trước chóp: https://academic.oup.com/brain/article/129/3/564/390904
[8] Tiềm năng nhận thức của TAK-653: https://www.nature.com/articles/s41598-021-93888-0
[9] TAK-653 như một loại thuốc chống trầm cảm tiềm năng: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S009130572100188X
[10] TAK-653 cải thiện chức năng điều hành ở những người tình nguyện khỏe mạnh: https://www.reddit.com/r/NooTopics/comments/xufvjq/tak653_improves_executive_function_in_healthy/
[11] Semax cải thiện khả năng nhận thức ở người khỏe mạnh: https://sci-hub.se/https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/(SICI)1520-6769(199609)19%3A2%3C115%3A%3AAID-NRC171%3E3.0.CO%3B2-B
[12] Semax cũng là một AMPA PAM: https://sci-hub.se/10.1134/S1607672915010135
[13] Farampator cải thiện khả năng nhận thức ở người cao tuổi khỏe mạnh: https://www.nature.com/articles/1301257
Nguồn : https://www.reddit.com/r/NooTopics/comments/vyb4kg/a_guide_to_ampa_positive_allosteric_modulators/
