GB-115 – Benzodiazepine đã hết thời?

Tại sao điều này quan trọng?

Benzodiazepine nằm trong số những loại thuốc có cách tác động khắc nghiệt nhất vẫn đang được lưu hành, với hồ sơ nguy cơ đã được ghi nhận rõ ràng, bao gồm suy giảm nhận thức, nguy cơ lạm dụng, và một trong những hội chứng cai thuốc nguy hiểm nhất được biết đến cho tới nay.

Điều này, cùng nhiều vấn đề khác, khiến việc điều trị lo âu trở thành một lĩnh vực rất cần những phương pháp mới, và đã dẫn tới nhiều hướng tiếp cận khác nhau.

Tổng quan về GB-115

GB-115 là một dipeptide, mới được phê duyệt gần đây tại Nga dưới tên thương mại Ranquilon.

Dữ liệu lâm sàng của chất này đặc biệt đáng chú ý đối với cộng đồng biohacking của chúng tôi, bởi nó không chỉ cải thiện tình trạng lo âu ở những người mắc Rối loạn lo âu lan tỏa (Generalized Anxiety Disorder – GAD) mà còn cải thiện:

• khả năng chú ý,
• xử lý thông tin,
• và tốc độ phản ứng.

Trái ngược với những phương pháp điều trị trước đây, những hiệu ứng này còn tiếp tục cải thiện theo thời gian, tạo ra một hiệu quả điều trị kéo dài.

Ngoài những lợi ích kết hợp đó, GB-115 còn không có các tác dụng phụ, nguy cơ lạm dụng và độc tính thường thấy ở rất nhiều loại thuốc thuộc nhóm này.

Điều này khiến GB-115 trở thành một hướng tiếp cận tương lai rất thú vị đối với tình trạng GAD đồng mắc ADHD.

Tỷ lệ ADHD ở nhóm này được tác giả mô tả là khoảng 1/9, so với mức trung bình khoảng 1/33, tức người mắc rối loạn lo âu lan tỏa có khả năng đồng mắc ADHD cao hơn khoảng 3,7 lần so với dân số nói chung.[1]

Hiện vẫn chưa thể kết luận liệu GB-115 có khả năng tăng cường trí tuệ ở những người không mắc lo âu hay không.

Tuy nhiên, theo tác giả, khả năng cải thiện nhận thức ở người mắc GAD là rõ ràng, đồng thời GB-115 có một trong những tỷ lệ thuyên giảm lo âu cao nhất mà cá nhân tác giả từng thấy.

GB-115 cũng giúp giảm mệt mỏi tinh thần (mental fatigue) và được mô tả là có những đặc tính giống chất kích thích ở một mức độ nhất định (pseudo-stimulatory properties).

Dược lý học

Ba đích thụ thể chính của GB-115 đã được xác định là:

CCK1, KOR và BRS3.

Điều này phù hợp với dữ liệu thu được từ các nghiên cứu hành vi, trong đó quan sát thấy ba đường cong liều–đáp ứng (dose–effect) có dạng hình vòm.

Ở liều thấp, GB-115 ức chế các thụ thể CCK1 trung ương, mặc dù ái lực liên kết của nó thấp. Đây được xem là cơ chế trung tâm của thuốc.

Một vai trò thứ cấp được cho là đến từ việc đối kháng BRS3 (BRS3 antagonism), do cơ chế này có thể giải phóng sự ức chế đối với hệ GABAergic trong trạng thái stress cảm xúc và đảo ngược tình trạng hoạt hóa quá mức hệ orexinergic.

Đối với KOR (kappa-opioid receptor), thông thường cơ chế này có thể được hiểu là có khả năng gây lo âu.

Tuy nhiên, điều đó không xuất hiện trong các tài liệu về GB-115.

Tác động liên quan tới KOR chỉ trở nên đáng kể ở những liều cực kỳ cao – cao hơn nhiều bậc độ lớn so với liều tác động vào CCK1 – và ở mức đó nó tạo ra tác dụng giảm đau.

GB-115 không trở thành chất gây lo âu tại bất kỳ thời điểm nào, do đó tác giả suy đoán rằng tác động này có thể đã bị hai cơ chế còn lại lấn át.[2]

CCK1 thay vì CCK2?

Ban đầu, tác dụng của GB-115 được cho là bắt nguồn từ đối kháng CCK2.

Tuy nhiên, điều này có vẻ không đúng, bởi GB-115 có tính chọn lọc đối với CCK1 cao hơn đáng kể so với CCK2.

Theo tác giả, đây là một phát hiện bất ngờ và có thể giải thích tại sao những ligand CCK2 được các công ty dược phẩm phương Tây phát triển trước đây lại không thành công trong điều trị lo âu.[2][3]

Tuy nhiên, kết quả này trở nên hợp lý khi xét đến việc:

CCK2 điều biến lo âu cấp tính (acute anxiety), trong khi CCK1 điều biến lo âu mạn tính (chronic anxiety).

Điều này kết nối khá gọn với các kết quả quan sát được trong thử nghiệm lâm sàng của GB-115.[4]

Dường như việc phong bế CCK cũng có thể ngăn phản ứng sợ hãi trở thành trạng thái mạn tính, gợi ý một sự thay đổi mạnh theo hướng synaptogenic – thúc đẩy hình thành/kết nối synapse.[5]

Cortisol

Một cơ chế khả dĩ khác của GB-115 là làm giảm cortisol.

Tác dụng này đã được quan sát ở linh trưởng không phải người, với cường độ tác dụng điều trị được báo cáo là tương đương benzodiazepine.[6]

Dược động học

GB-115 có thời gian bán thải khoảng 0,6–1 giờ và có thể được phát hiện trong cơ thể tới khoảng 6 giờ, tùy thuộc vào liều.

Thuốc nhanh chóng được hấp thu vào tuần hoàn toàn thân.

Tuy nhiên, sinh khả dụng đường uống chỉ khoảng 4,65%.

Đây là lý do Everychem bào chế GB-115 dưới dạng xịt, bởi theo tác giả, đường dùng qua mũi đối với nhiều hợp chất thường có thể đạt mức hấp thu trên 90%, đồng thời ít xâm lấn hơn so với tiêm.[7][8]

Các nghiên cứu lâm sàng

Tác dụng tăng cường nhận thức của GB-115 tăng dần theo thời gian

Trong một nghiên cứu gồm 25 bệnh nhân GAD, đánh giá nhận thức được tiến hành vào ngày thứ 3, 7, 14 và 21.

Tốc độ phản ứng

So với mức ban đầu 449,19 ± 64,91 ms, tốc độ phản ứng được cải thiện tại:

• ngày 7: 418,17 ± 61,49 ms, p ≤ 0,01
• ngày 14: 422,25 ± 70,69 ms, p ≤ 0,01
• ngày 21: 406,5 ± 52,79 ms, p ≤ 0,01

Khả năng chú ý

Khả năng chú ý được cải thiện:

• ngày 3: 305,95 ± 45,31 ms, p ≤ 0,05
• ngày 21: 300,14 ± 47,74 ms, p ≤ 0,05

so với mức ban đầu:

316,41 ± 42,35 ms.

Bài kiểm tra Shulte–Platonov

Thời gian hoàn thành bảng Shulte–Platonov giảm từ mức ban đầu:

68,84 ± 16,78 giây

xuống:

• ngày 7: 59,40 ± 13,71 giây, p ≤ 0,01
• ngày 14: 57,88 ± 12,82 giây, p ≤ 0,01
• ngày 21: 53,40 ± 13,19 giây, p ≤ 0,01.[9]

6 mg GB-115 cải thiện GAD ở 92% bệnh nhân

Trong một thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn 2 khác về GAD (n = 31), một nhóm 5 người ban đầu được sử dụng để xác định 3 mg là liều có hoạt tính của GB-115.

Sau đó, 6 mg được thử nghiệm ở 5 người khác và được xác định là liều vượt trội hơn (80% so với 20%).

Tiếp theo, 20 bệnh nhân còn lại được dùng 6 mg/ngày.

Lợi ích điều trị bắt đầu xuất hiện vào ngày thứ 3, tiếp tục vào ngày thứ 7 và đạt mức ý nghĩa rất cao vào ngày thứ 21.

Theo báo cáo, 92% bệnh nhân có mức cải thiện từ trung bình đến rất mạnh đối với các triệu chứng GAD.

Thuốc được đánh giá đối với nhiều nhóm triệu chứng khác nhau, bao gồm:

• Emotional-hyperesthetic: lo âu, tăng kích thích/cáu gắt, cảm xúc không ổn định, tăng cảm giác.
• Hypoergic: tăng kiệt sức.
• Somatovegetative: khô miệng, đau đầu, chóng mặt, buồn nôn.
• Rối loạn giấc ngủ.

Tất cả các nhóm triệu chứng này đều cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa thống kê.

Ngoài ra, ở 18 bệnh nhân, người ta quan sát thấy những đặc tính mang tính kích thích, thể hiện qua:

• tăng hoạt động tinh thần,
• giảm tâm trạng trầm,
• giảm buồn ngủ ban ngày.

Các chỉ số trên những thang đánh giá lo âu HAMA, bài kiểm tra Spielberger–Khanin và thang đo suy nhược MFI cũng cho thấy thuốc tạo ra tác dụng tích cực khá nhanh.

Mức giảm mạnh đến mức điểm lo âu trên thang HAMA xuống ngưỡng dưới lâm sàng (<8 điểm), còn lo âu tình huống trên thang chủ quan giảm xuống mức trung bình (<44 điểm).

Ngoài ra, không giống benzodiazepine, GB-115 không gây giãn cơ, nhờ đó tránh được một nguy cơ thường gặp ở những thuốc có mục tiêu điều trị tương tự.[10]

Thử nghiệm lâm sàng Giai đoạn 3: an toàn, mệt mỏi và hiệu quả

Trong một thử nghiệm Giai đoạn III gồm tổng cộng 220 bệnh nhân, liều 6 mg tiếp tục được sử dụng.

Tiêu chí chính

Vào ngày 29:

70,0% bệnh nhân dùng GB-115 đạt mức giảm ≥50% điểm Hamilton Anxiety Rating Scale (HARS).

Trong nhóm placebo, con số này là:

24,5%.

Như vậy, nhóm GB-115 có tỷ lệ người đáp ứng cao hơn 45,5 điểm phần trăm.

Tiêu chí phụ

Tất cả các tiêu chí hiệu quả thứ cấp đều cho thấy sự cải thiện có ý nghĩa thống kê của GB-115 so với placebo trên các thang:

• HARS
• Clinical Global Impression
• Multidimensional Fatigue Inventory
• Spielberger–Hanin

Ngoài ra, theo bài viết, 100% nhóm GB-115 đạt mức lo âu dưới mức trung bình vào ngày 29, so với 62,7% ở nhóm placebo.

Thang MFI-20 cũng cho thấy GB-115 tạo ra mức giảm đáng kể về tình trạng mệt mỏi.[11]

Hình: Kết quả thử nghiệm Giai đoạn 3 – Bảng 3.

Độ an toàn

25,5% người trong nhóm GB-115 báo cáo tác dụng bất lợi, so với 14,6% ở nhóm placebo.

Tuy nhiên, các tác giả nghiên cứu báo cáo rằng sự khác biệt này không có ý nghĩa thống kê.

Tất cả các biến cố bất lợi đều được phân loại là nhẹ, và không có bệnh nhân nào phải rút khỏi thử nghiệm vì các biến cố này.[11]

Điều này cũng phù hợp với kết quả của các thử nghiệm Giai đoạn 1 và Giai đoạn 2.

Theo bài viết, tất cả các nghiên cứu này đều cho thấy GB-115 có mức độ an toàn rất cao và hồ sơ tác dụng phụ gần như khó nhận thấy, tương đương với placebo.